(3) 代表的特許リスト

表2.2.2-5 インターフェロン（IFN）に関する代表的特許(1/7)

公報番号	出願日または優先権主張日	出願人または権利者	概　　　要
特公平 3-1320	78.11.24 （優)	ロシュ（スイス）	ヒト白血球からIFNを生産する方法。白血球をニューカッスルウイルスで誘導しIFNα生産させHPLCなどで高度に精製する。
特許 2555279	79.11.21 (優)	イエダ（イスラエル）	IFNβの遺伝子をクローン化することによりその製法を簡単にする。ヒト繊維芽細胞をポリrI:rCで誘導しIFNβのmRNAを単離し、これよりcDNAを合成し大腸菌にクローンしてIFNβ1、β2を生産する。
特公平 1-29557	80.03.19	癌研究会	INFβの遺伝子をもつ組換え体プラスミドを得る。ヒト繊維芽細胞を誘導して得たIFNのmRNAよりcDNAを合成し細菌ベクターにクローンする。IFN生産に有利。
特公昭 63-61960	80.07.01 （優)	ロシュ（スイス)、ジェネンテック（米国）	ヒト白血球IFNの遺伝子を微生物発現ビヒクルにクローンしIFNαを得る。白血球のウイルス誘導mRNAよりIFNα8種の遺伝子を得、先行配列を除去し、大腸菌でIFNタンパク質を生産する。
特公平 6-4673	80.11.10 （優)	ジェネンテック（米国）	異なる配列の天然IFNα間でのハイブリッドタンパク質の作製。制限酵素を用いてIFNαの亜種間で人工組換え体を作り、高い抗ウイルス活性を示すタンパク質を得る。
特公平 2-55035	81.02.04	癌研究会	IFNβの染色体遺伝子を組換え体DNAとして分離し大腸菌でIFNを生産する。ヒト遺伝子ライブラリーからIFNβのmRNAと交雑する制限酵素断片をベクターにクローンして遺伝子を得る。
特許 2501549	81.07.16 （優)	イエダ（イスラエル)	ヒトIFNを大腸菌で大量生産する。 λCharon4Aにクローンしたヒト染色体ライブラリーからイントロンのないIFNβ2遺伝子を分離し、強力なプロモーター(recA、trpなど)をもつベクターに組換えてIFNを製造する方法。
特公平 6-104066	81.10.03 （優)	チバガイギー（スイス）	組換え技術によりIFNα遺伝子を分離し、IFNを大腸菌で生産する。ヒトリンパ芽球を誘導して得たmRNAより、cDNAとして2種のIFNα遺伝子を得、大腸菌用ベクターに挿入する。
特許 2612149	81.10.03 （優)	チバガイギー（スイス）	ヒトIFNα類の単一種を大腸菌で生産させる方法。 IFNαのmRNAからcDNAを作り大腸菌発現ベクターに組込んで生産、精製する。IFNα2、IFN-51を得る。

表2.2.2-5 インターフェロン（IFN）に関する代表的特許(2/7)

公報番号	出願日または優先権主張日	出願人または権利者	概　　　要
特公平 1-35639	81.10.19 （優)	ジェネンテック（米国）	IFNγのDNAを分離し、そのIFNを細菌、酵母、動物細胞で生産する。マイトゲン誘導した脾臓細胞よりIFNγのmRNAを分離、cDNAとし、微生物用、動物細胞用発現ベクターにクローンする。
特公平 7-106144	81.10.19 (優)	ジェネンテック（米国）	IFNγをサル細胞、大腸菌または酵母で生産させうる発現ビヒクルの調製。 DNA組換え技術により、大腸菌用にはtrpプロモーターを、酵母用にはPGKプロモーターを、動物細胞用にはSV40プロモーターをもつベクターに挿入する。
特公平１-34599	81.12.25	協和発酵工業、癌研究会	ヒトIFNβを効率よく生産できる組換え体プラスミド。 3連結trpプロモーターの下流にIFNβ遺伝子を組込んで大腸菌で生産。
特許 2633227	82.03.08 （優)	ジェネンテック（米国）	ウシIFNαの大腸菌での生産。ウシ白血球IFNの成熟型のDNAを発現ビヒクルにクローンし大腸菌で製造する。
特許 2633510	82.03.08 （優)	ジェネンテック（米国）	ウシIFNβ遺伝子とそのタンパク質。ウシゲノムライブラリーより選び、発現ベクターにクローンしたウシIFNβ。
特許 2721139	82.03.08 （優)	ジェネンテック（米国）	ウシIFNγ遺伝子。ウシゲノムライブラリーより発現ベクターにクローンしたウシIFNγ。
特公平 8-29111	82.03.08 （優）	ジェネンテック（米国）	酵母における発現、プロセッシング、分泌の系によるIFNの生産。大腸菌-酵母シャトル-ベクターにIFNα1、α2、β、γ遺伝子を組込み、酵母でこれらIFNを分泌生産させる。
特公平 7-87797	82.05.20	サントリー	化学合成したDNAによってIFNγを生産する方法。宿主に適したコドンをもつIFN-DNAを化学合成し、大腸菌ベクターに挿入してラクトースオペロン支配下にIFNを合成。
特公平 1-41312	82.07.12 （優)	ロシュ（スイス）	IFNを大腸菌で効率よく生産する。 pBR322系のベクターにλファージのプロモーター、オペレーターを組込みIFNγを生産する発現ベクター。
特公平 2-48235	82.07.12 （優)	ロシュ（スイス）	IFNγを大腸菌で効率よく生産する。 IFN遺伝子をλファージプロモーターと温度感受性リプレッサーの系に組込んで大腸菌で効率よく生産、精製する方法。

表2.2.2-5 インターフェロン（IFN）に関する代表的特許(3/7)

公報番号	出願日または優先権主張日	出願人または権利者	概　　　要
特公平 7-45515	82.09.30 （優)	癌研究会、ニューヨーク大学（米国）	IFNγを微生物で簡便、大量に生産する方法。ヒトリンパ球のマイトゲン誘導で得たmRNAよりIFNγcDNAを分離しプラスミドにクローンし、大腸菌や真核細胞でIFNを生産し得る組換え体を作製。
特公平 7-112435	82.09.30 （優)	癌研究会、ニューヨーク大学（米国）	アミノ酸の変化した新規IFNγDNA。ヒト単核細胞をマイトゲン処理して得たmRNAよりcDNAを作り発現ベクターにクローンした(IFNγ-G4)。このIFNは従来技術と異なりアミノ酸No.9がリジンからグルタミンに変化している。
特公平 7-40925	83.03.14	協和発酵工業、癌研究会	アミノ酸No.9がリジンからグルタミンに変化した新規IFNγの製造。上記IFNをコードするDNAをtrpプロモーターをもつ発現ベクターに組込んで大腸菌で大量生産させる方法。
特許 2592441	83.09.20 （優)	ロシュ（スイス）、武田薬品工業	組換えIFNγを微生物で生産しモノクローナル抗体を用い精製する。 IFNγを形質転換大腸菌よりグアニジニウム塩で抽出しIFNγのＣ末端に対するモノクローナル抗体を用いて精製する方法。
特公昭 62-34760	83.09.22	武田薬品工業	モノクローナル抗体によるIFNの精製。化学合成したIFNγのC末端ペプチド(16アミノ酸)に対するモノクローナル抗体を作製、抗体カラムとしIFNγの精製、また検出に用いる。
特許 2612809	83.10.17	サントリー	135アミノ酸よりなる、天然体より高活性の新規IFNγの調製。天然型IFNγ(146アミノ酸）のDNAを改変しIFNγのC末端を削り135アミノ酸の形とし、tacプロモーターなどをもつベクターにクローンする。
特公平 7-88398	83.10.17	サントリー	C末端ペプチドを削った、安定で天然品より高い活性のIFNγの製法。本来146アミノ酸よりなるIFNγを遺伝子組換え技術でC末端を短縮し135アミノ酸にした。天然品に比して極めて高い活性を示す。これを大腸菌で大量生産する。
特公平 5-15435	83.11.30	武田薬品工業	微生物からIFNを高収量で得る培養法。グルタミン酸と鉄を含む完全合成培地を用いIFN発現ベクターをもつ大腸菌を培養しIFNα、γを高収量に得る条件を見出す。

表2.2.2-5 インターフェロン（IFN）に関する代表的特許(4/7)

公報番号	出願日または優先権主張日	出願人または権利者	概　　　要
特許 2580491	83.12.16 （優)	ジェネンテック（米国）	N、C末端改変IFNγの混合物からなる安定、高活性の組成物の製造法。 N末端3アミノ酸を欠いたIFNγ組換え体DNAを用い大腸菌でIFNを生産、精製し、アミノ酸数139と143のIFNの混合物を得た。安定性、活性に優れる。
特公平 7-94477	83.12.16 （優)	ジェネンテック（米国）	N末端とC末端の一部を欠いた安定性の高い組換えIFNγの調製。遺伝子工学の技術によりN末端の3アミノ酸を除きまたC末端17アミノ酸を削ったIFNγを得た。安定で活性高い。
特開平 10-210985	83.12.16 （優)	ジェネンテック（米国）	アミノ酸配列を改変した安定性の高いIFNγをコードするDNA。 DNA組換え技術によりN末端3アミノ酸を除去し、大腸菌で生産、精製する。C端側は126番以降任意の長さをもつIFNγを得る。
特公平 7-53112	84.04.27 （優)	イエダ（イスラエル）	完全天然ヒトIFNγ遺伝子を動物細胞(CHO)で発現させIFNを製造する。イントロンを含む染色体IFNγ遺伝子を組換えベクターに入れ動物細胞でIFNを製造する方法。
特公平 7-89935	84.12.13 （優)	ジェネンテック（米国）	安定性と活性が優れた組換えIFNγを作製する。 DNA組換え技術によりN末端からシステインを含む3アミノ酸を除去したもの、またはC末端を欠いた126アミノ酸よりなるIFNはγの活性を示し安定である。
特開平 7-53596	84.12.18 （優）	ベーリンガーインゲルハイム（ドイツ）	イヌIFNαタンパク質。イヌIFNαのDNAを大腸菌、酵母、動物細胞用発現ベクターにクローンし製造する。
特公平 6-96599	85.02.26	武田薬品工業	ポリエチレングリコールを結合させ、生体内で長時間有効なIFNを得る。 IFNにポリエチレングリコールメチルエーテルアルデヒドとシアノ水素化ナトリウムを働かせて少なくも1つのアミノ基をポリエチレングリコール化する方法。
特公平 7-36757	85.06.11 （優)	チバガイギー（スイス）	IFNα2、α3間の活性あるハイブリッドタンパク質の調製。遺伝子工学技術により、IFNα2とα3のそれぞれアミノ酸60、アミノ酸92、アミノ酸150に相当する位置で組換えた遺伝子3種を作り、発現ベクターに導入する。活性は変らず、標的細胞特異製に変化あり。

表2.2.2-5 インターフェロン（IFN）に関する代表的特許(5/7)

公報番号	出願日または優先権主張日	出願人または権利者	概　　　要
特許 2612854	85.12.02 （優)	G.D.サール（米国）	相補的相乗的効果を物つ細胞調節ポリペプチド間の融合タンパク質の作製。遺伝子工学技術によって2つのIFNを直接またはリンカーを介して結合させたものを微生物で生産する。(例)IFNγ-（β-α-β）など。
特許 2752336	85.12.02 （優)	G.D.サール（米国）	共有結合した２つの細胞調節ポリペプチド(IFNを含む）のDNAの調製。レセプターを異にする細胞調節ポリペプチドをリンカーでむすび相補的活性をもつタンパク質を大腸菌で生産。IFNγ-βなど。
特許 2759074	85.12.02 （優)	G.D.サール（米国）	IFNγとリンフォトキシンを共有結合させた新規細胞調節ポリペプチド。 IFNγとリンフォトキシンのcDNAをリンカーを介して結合し発現ベクターに組込んで両者の活性を有するポリペプチドを大腸菌で生産する。
特公平 7-24596	85.12.26	サントリー	IFNγを微生物で生産し高純度製品を得る方法。組換DNA技術によるIFNγ生産大腸菌をZnまたはCuイオン存在下に破砕しポリエチレンイミンで除核酸を行った後カラムクロマトグラフィーを繰返し高度に精製する方法。
特許 2648860	86.05.08 （優)	イエダ（イスラエル）	IFNβ2A、β2Bの遺伝子を単離し、動物細胞を形質転換する。誘導した繊維芽細胞から遠心分離で14S画分のmRNAを単離し、cDNAを調製、SV40初期プロモーターをもつベクターにクローンした。従来技術のIFNβとは異なる構造のIFNβ2A、β2Bを得る。
特許 2708141	86.05.08 （優)	イエダ（イスラエル）	IFNβ2A、β2Bの動物細胞での発現。ヒト繊維芽細胞より得られたIFNβ2Aはアミノ酸212、分子量23,500、IFNβ2Bとは制限酵素マップが異なる。動物細胞用ベクターに挿入し、サル、ハムスター細胞などでIFNを生産する。
特開平 10-52286	86.05.08 (優)	イエダ（イスラエル）	IFNβ2A遺伝子の単離とIFNの製造。ヒト繊維芽細胞から分泌されるIFNβのcDNAから選択して得られたβ2A遺伝子を発現ベクターに挿入し動物細胞でIFNを生産する。

表2.2.2-5 インターフェロン（IFN）に関する代表的特許(6/7)

公報番号	出願日または優先権主張日	出願人または権利者	概　　　要
特許 2530632	86.12.05	東レ	形質転換したヒト株化細胞でIFNβまたはγを高効率で生産する。真核細胞型プロモーターの支配下におかれたIFNβまたはγをもつベクターで形質転換したヒト肺癌由来細胞の培養でIFNを生産する方法。
特開平 7-258294	86.12.10 （優)	ベーリンガーインゲルハイム（ドイツ）	ウマIFNγタンパク質。 IFNをコードするDNA組換えプラスミドによる生産。ウマのウイルス感染症の治療剤。
特許 2632849	87.05.25	林原生物化学研究所	培養株化されたヒト由来の骨髄単球系細胞を誘導してIFNγを製造する方法。
特許 2653061	87.09.11	武田薬品工業	N末端およびC末端の一部を欠き天然品より活性の高いIFNγを生産する。遺伝子工学の技法によりN末端3アミノ酸を除去し、C末端を122～126位のアミノ酸で止めた新規IFNγを生産し精製する方法。
特許 2725818	88.01.26 （優)	イエダ（イスラエル）	ヒト天然IFNβ2を精製する。 IFNβ2で免疫したマウス脾細胞からハイブリドーマをつくりIFNβ2のモノクローナル抗体を得る。この抗体カラムにより、CHO細胞または大腸菌発現させたIFNβ2を精製する方法。
特許 2513818	88.12.28	東レ	ネコIFN遺伝子を単離し、そのIFNの量産を可能にする。ネコcDNAライブラリーをつくり、IFN遺伝子をプラスミドにクローンする。大腸菌、CHO（真核細胞）で発現可能。
特許 2513909	90.06.29	東レ	ネコIFNを製造する。 IFN遺伝子をカイコのクローニングベクターに連結し、カイコ多角体ウイルスとともにカイコ細胞に共感染させて組換えカイコ多角体ウイルスを作製する。この組換えウイルスをカイコ細胞またはカイコ生体で増殖させてネコIFNを生産する。
特開平 7-135992	93.05.26 （優)	ベーリンガーインゲルハイム（ドイツ）	IFNαをエンテロトキシンのシグナル配列に連結、大腸菌で分泌生産する方法。 phoAプロモーターの下、熱安定性大腸菌エンテロトキシンのシグナル配列にIFNα2 DNAを結合した発現ベクターを作製、大腸菌で安定な発現、分泌が可能で精製が容易になる。
特開平 7-236488	93.10.24 （優)	イエダ（イスラエル）	IFNα受容体の調製。ヒトミエローマ細胞からcDNA分離、発現ベクターに入れて生産。IFN過剰による疾患の診断、治療用。

表2.2.2-5 インターフェロン（IFN）に関する代表的特許(7/7)

公報番号	出願日または優先権主張日	出願人または権利者	概　　　要
特開平 7-322887	94.04.09 （優)	ロシュ（スイス）	高純度、均質なIFNαの製造法。 IFNαを生産した大腸菌からカオトロピック試薬（グアニジニウム塩）で抽出後、金属キレート、疎水性、イオン交換などのクロマトグラフィーを繰返して精製する方法。
特開平 9-511989	94.04.11 （優)	リサーチDEV ファンデーション（米国）	タイプI-IFNの経口投与による自己免疫疾患の治療法。投与量投与法によりマウスの中枢神経系の慢性的炎症性自己免疫症に有効。
特開平 8-92292	95.07.18	日本生物科学研究所	イヌIFNβの大量生産。イヌ染色体クローンしたIFN遺伝子を大腸菌発現ベクターで大量生産する。
特開平 9-234085	96.12.27	東レ	イヌIFNγの製造法。イヌIFNγのDNAをカイコ多核体ウイルスに組込みカイコ細胞で発現可能な組換ベクターとし、カイコ細胞で生産する。